Como surgem as mutações genéticas?

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Como surgem as variantes HPAI

O termo “influenza” originalmente se referia a epidemias de febres catarrais agudas, que se espalham rapidamente em humanos, além disso, a influenza aviária é um termo amplo usado para descrever qualquer infecção ou doença em aves causadas por Influenzavírus tipo A. As aves aquáticas selvagens e outras aves aquáticas são os reservatórios primordiais de todos os genes virais da influenza A.

O vírus do gênero Influenza é o representante da família Orthomyxoviridae, composta por vírus envelopados com material genético baseado em RNA de fita simples, classificado em quatro tipos ou espécies virais, denominadas de A, B, C e D, sendo que o RNA segmentado está presente apenas no tipo A. Os vírus de um mesmo tipo dividem entre si determinados antígenos hemaglutinantes (hemaglutinina - HA) ou neuraminidase (NA). Nos tipos A e B, a hemaglutinina e a neuraminidase sofrem variações genéticas, que são a base do surgimento de novas cepas do vírus, e o tipo C é antigenicamente estável.

Os vírus do tipo A são os mais frequentes entre os mamíferos e os responsáveis pela influenza aviária, havendo, portanto, a possibilidade de circulação deste tipo em diferentes espécies, o que para um vírus com intensidade de mutação alta (10² a 10³) é um facilitador para o surgimento de novos subtipos quando a barreira interespécies é quebrada.

Classificação baseada nas hemoaglutininas e neuraminidases

Os vírus da gripe (A, B C e D) foram classificados no gênero com base em reações sorológicas de proteínas, principalmente proteínas NP e M1, via imunoprecipitação ou testes de imunodifusão em gel de ágar, ou por análise de sequência de segmentos de genes. Todos os vírus AI são Influenzavírus A, Influenzavírus B e Influenzavírus C ocorrem em humanos e raramente em outras espécies de mamíferos. O Influenzavírus D foi recentemente descrito em bovinos e suínos.

O Influenzavírus A é ainda subtipado com base na sorologia e reações das glicoproteínas de superfície HA e NA ou análise de sequência de segmentos de genes HA e NA. Dezesseis subtipos de HA (H1-16) e nove subtipos de NA (N1-9) são reconhecidos para vírus AI. A sorologia e a subtipagem de HA são feitas pelo teste de HI e a subtipagem de NA por teste de inibição de neuraminidase ou sequenciamento gênico.

Os 144 subtipos de vírus AI foram relatados em aves domésticas ou selvagens, mas a distribuição varia por ano, localização geográfica e espécies hospedeiras.

Os vírus H9N2 também estabeleceram múltiplas linhagens únicas em aves, mas um sistema de nomenclatura não foi estabelecido.

Classificação baseada na patogenia

O Influenzavírus A tem uma alta frequência de variação antigênica nas glicoproteínas de superfície (HA e NA) por causa de dois fenômenos, a deriva e o deslocamento. A deriva antigênica nos vírus da Influenza surge de mutações nos genes HA e/ou NA que resultam em alterações antigênicas nas proteínas codificantes. Em aves de produção a pressão imunológica da vacinação ou infecção desempenham um papel na seleção de variantes antigênicas.

Em áreas onde os vírus LPAI são endêmicos, como H9N2 Vírus LPAI no Oriente Médio, África e Ásia, H5N2 Vírus LPAI nas Américas e vírus H5Nx HPAI na Ásia e África, a infecção por vírus de campo é generalizada e variantes antigênicas surgiram. Programas de vacinação que não produzem forte imunidade populacional também foram associados temporalmente com o aparecimento de deriva variantes no campo, embora a causalidade não tenha sido estabelecida.

A mudança antigênica surge do rearranjo entre segmentos do gene da Influenzavírus que codificam as proteínas de superfície, mais importante é a HA, e ocorre quando duas estirpes de Influenzavírus infectam a mesma célula. O novo HA e/ou combinações de antígenos NA emergem na população devido à falta de imunidade preexistente.

O rearranjo de segmentos gênicos internos ocorre com frequência, pode afetar o fenótipo do vírus, e ocorre quando mais de um subtipo de influenza está circulando no mesmo país. Os patos selvagens são comumente infectados com vários Influenzavírus A que fornecem oportunidades para o rearranjo ocorrer. Imunogenicidade ou características de proteção após a infecção natural ou vacinação, os anticorpos são produzidos para uma série de proteínas virais, mas apenas anticorpos produzidos para as proteínas de superfície HA, NA ou M2 são protetores. A proteína HA é o principal antígeno que induz anticorpos protetores contra a morte e eles são específicos do subtipo de HA (ou seja, eles apenas neutralizam o vírus influenza do subtipo HA homólogo tanto em ensaios in vivo como in vitro).

Preocupação com a saúde pública

Em geral, o Influenzavírus A exibe adaptação à espécie hospedeira com a transmissão ocorrendo com mais frequência e facilidade entre indivíduos da mesma espécie. Ocasionalmente, ocorre transmissão interespécies para espécies intimamente relacionadas. Embora raros, os vírus da IA ou seus genes foram transferidos para humanos, com infecções e aparecimento de vírus de IA individual em segmentos de genes em vírus da gripe humana pandêmica (isto é, rearranjo de segmentos de genes).

Tais transferências têm produzido doença clínica grave rara com hospitalização, embora a evidência sorológica sugere cruzamento de espécies com transmissão, resultando em infecção subclínica ou doença leve ocorra com mais frequência. A linhagem H5Nx Gs/GD, os vírus HPAI e os vírus H7N9 LPAI e HPAI têm causado mais infecções humanas clinicamente significativas do que todos os outros vírus AI combinados.

Apesar de pesquisas consideráveis serem realizadas, atualmente não podemos prever quais vírus de IA provavelmente infectarão e causarão doença grave em humanos ou outras espécies de mamíferos.

O estudo desenvolvido por pesquisadores liderados pelo The Pirbright Institute no Reino Unido, evidenciou as afirmações citadas acima no texto, onde a infecção com duas cepas de Influenzavírus A também pode levar ao surgimento de uma nova cepa de vírus com potencial de transmissão de aves para humanos.

O estudo foi publicado no Journal of Virology , onde, depois que uma cepa H7N9 de baixa patogenicidade do vírus da gripe aviária surgiu em 2013 por meio de rearranjo genético entre uma cepa H9N2 e outras cepas de baixa patogenicidade. A nova cepa H7N9 causou doença clínica inaparente em galinhas, mas a transmissão zoonótica causou doença grave e fatal em humanos. 

É possível verificar na figura abaixo esse rearranjo.

Esta imagem é uma ilustração do trabalho realizado pelos cientistas de Pirbright. A imagem mostra que quando uma galinha é infectada com as cepas H7N9 e H9N2 da gripe aviária, esses vírus podem se reorganizar (trocar informações genéticas) para criar uma cepa que pode se ligar melhor às células, causar morte em embriões de galinha e espalhar doenças em furões